可能反映與嬰兒飲食相關的腸道菌相演替機制的現象
人體腸道菌群建立攸關個體健康，為理解與菌群相關的致病機制並精進目前的干預治療手段，腸道微生物學應逐步從關聯分析邁向機制研究。
過往累積的數據已辨識出許多影響菌相的外在因素，為了發掘導致現象的機制，本文試圖以生態理論和調控原理連結觀察與機制，探討可能反映飲食作用機制或菌群演替原則的現象與問題，期望可以指引出往後研究的方向。
（此文是「生物調控原理」課程的報告。這門課以系統論與建模思維，重新介紹遺傳學、生物化學、細胞生物學課程中講授的觀念。我嘗試用課堂上學到的方式，思考微生物學的研究。那時候趕著交報告，沒有很完整發展想法，也沒辦法用資料實證。現在看來除了點子天真了，可行性也受限於總基因體定序資料的精密度。儘管如此，我相信老師的建議是對的：「有想法就寫出來跟大家分享，即使只幫到一個人、只幫到自己也好。」）
簡介
腸道菌群建立攸關個體健康
人類腸道菌的建立期間，個體的組織器官亦逐漸成熟，兩者的交互作用攸關消化系統、免疫系統乃至神經系統的健全 (Sommer and Bäckhed, 2013)。因此，嬰兒腸道菌群建立不僅關乎生命早期的健康狀態，也可能因影響宿主的生理平衡，從而增加往後罹患哮喘、一型糖尿病或發炎性腸病等疾病的風險 (Tamburini et al., 2016)。
了解演替機制是干預治療的前提
由於菌相失調與疾病的關聯，益生元、益生菌或是糞菌移植等針對腸道菌群的干 預療法日益蓬勃 (Petrof et al., 2013)，但相較於實務性的醫療成果，目前對於治療機制 的理解有限(Walter et al., 2018)，難以解釋不同徵狀下干預手段的療效差異，例如糞菌 移植能有效治療困難梭狀桿菌 (Clostridium difficile) 的反覆感染，卻不一定適用於其他疾病 (Qazi et al., 2017)。
為解決前述困難，除了釐清腸道菌群與疾病的關係，也需要深 入理解正常情況下菌群的演替機制。因為有效的治療意味著能精確地鑑別菌群類別，適當地設計干預方式，並準確地預期療效，這些條件奠基於對生態網路和演替動態的理解，兩者的前提皆為辨識腸道物種組成和闡明菌群相關因素 (Fischbach, 2018)。
從關聯分析邁向機制研究
有賴顯微鏡、培養方法乃至核酸基礎的總體基因體學分析技術，腸道菌群的物種和功能組成日益明朗，總體基因體關聯分析 (MWAS, Metagenome-wide association studies) 也已辨識出許多與腸道菌相有關的外在因素，為了達成前述的目標，腸道菌群研究得逐步邁向機制研究。
人體微生物研究受限於干預手段不足、採樣手法限制還有臨床資訊混雜等因素，無法直接測試由假說衍伸的機制，必須仰賴流行病學或自然實驗方法，比對帶有不同特徵的研究定群，再從組間差異推論研究變項的涵意。
動植物生態學已累積相當多可供測試的假說和預測 (Prosser et al., 2007)，調控原理的課程也示範了從物理、化學至分子生物皆適用的原則，可作為指引腸道菌群研究的理論架構。
嬰兒菌群建立可用以理解群集演替
相較於成人，嬰兒腸道菌相的變化幅度較大。嬰兒的腸道菌相在出生時即因分娩方式而異，隨後受母乳或配方奶等飲食形塑進一步分異，繼而併同器官組織發育逐年演替。
菌相變化最終在出生離乳後漸漸趨緩，在產後二至三年形成近似成人的腸道菌組成 (Milani et al., 2017)，藉由採集這段期間的排遺樣本，可以觀察腸道物種和功能組成的動態變化，歸納腸道菌隨年齡增長的演替模式。
此外，由於嬰兒的飲食和行為較成人單純，有利於衡量特定臨床因素與菌相的關係，透過檢視腸道菌群在分娩、離乳或是用藥後的菌相轉變，得以推論不同行為作用於腸道菌群的機制，或是腸道菌群因擾動而產生的反應 (Fischbach, 2018)。
飲食行為是適合用以探討外在因素影響
儘管有許多環境、遺傳和行為因素攸關嬰兒腸道菌群建立 (van Best et al., 2015)，本文將聚焦於飲食行為相關的菌群演替。因為嬰兒消化系統和免疫系統的成熟固然影響深遠，但一方面分析時難為發育的影響劃分明確的始末，另一方面既有資料也鮮有嬰兒發育狀態的臨床紀錄。
手足、寵物、居處皆和腸道菌相關，然而這些關聯卻不易推論作用機制。患病服藥雖然能追蹤干擾開始的時間，也得以從藥理學推論作用機制，但研究結果可能受疾病干擾，其數據亦不若飲食普及。
本研究的目的是以理論連結相關現象與作用機制
綜上所述，本文將以與嬰兒飲食相關的菌群演替為研究對象，利用生物調控原理課程中講述的觀念，還有目前動植物生態學累積的理論，探討從關聯研究結果推論作用機制的可行方式。
本文首先將介紹菌群建立的生態學觀點，並且解釋群集演替的基本原則，繼而檢視飲食影響腸道菌的可能途徑，提出可能反映機制的相關現象。
嬰兒腸道菌的建立可視為群集演替
人體共棲菌的生態學觀點
二十世紀初人類的衛生觀念基於巴斯德和柯霍等人確立的細菌致病學說 (the germ theory of disease)，認為特定病原菌破壞人體健康狀態而導致疾病，所以當時的防疫觀念著重消毒，試圖透過全面滅菌降低細菌傳播。
在細菌致病學說指引下，透過系統地搜索病原菌，結合同時期發展的疫苗、化學療法和抗生素，降低了許多疾病的致死率。此外，細菌致病學說納入了病毒致病因素後，拓展為更為成熟的微生物致病學說，持續引領晚近的人體微生物學研究 (Institute of Medicine (US) Forum on Microbial Threats, 2006)。
儘管微生物致病的典範取得了巨大的成功，這種以病原為中心的觀點 (pathogen-centered) 過度強調疾病與特定物種的關係，忽略了物種與物種、物種與宿主間交互作用變動造成的疾病，也沒有考慮到物種的多重屬性。
研究也指出體內微生物的組成和神經疾病、肥胖、過敏相關，這意味著微生物不只單純棲息於體內，它們可能參與人體生理的大小反應。
新興疾病的醫療危機以及微生物與宿主的生理相關性揭示了微生物與宿主間的複雜關係，於是學界漸漸重視微生物致病的其他因素，例如：微生物的變化、微生物與環境的關係、微生物間的作用網路、免疫系統與微生物間的互動、……等，模糊了人類與病原菌之間壁壘分明的界線。
換句話說，學界引進了生態學的思考方式，將人體視為棲息地 (human-as-habitat perspective) 而不是廝殺的戰場 (body-as-battleground perspective or the War matephor)，微生物是人體的一部份而非外來的異客，身體狀態是細菌與人體細胞共同作用的外顯特徵，而健康則是生態系平衡的紅利 (ecosystem service) 不是固有的狀態 (Costello et al., 2012)。
腸道菌群建立可視為接連的狀態改變
援引化學熱力學的概念，腸道菌群的建立過程可以比擬為菌相在內外因素影響下接連的狀態改變 (Gilbert and Lynch, 2019)。
化學反應的熱力學因素決定反應是否可能發生，而動力學因素則左右反應發生的難易；群集演替的熱力學因素代表環境壓力及群集互動可容忍的菌相，而動力學因素則是意味著菌群在耐受環境擾動能力。化學反應中的位能低意味著穩定 (stable) ，活化能高意味著惰性 (inert)；群集演替中的菌相差異大謂之穩定，組成的變化範圍小謂之惰性。
然而菌群狀態不若化學反應中的分子穩定，即使被視為成熟的成人腸道菌群也有一定程度的波動。腸道菌群的狀態是指菌相變化侷限於相當的範圍內，歷經輕微干擾後也能順利恢，一旦干擾過大則會脫離先前的波動範圍，轉向另一個狀態 (Fierer et al., 2012)。
其次，有別於代謝途徑可列出明確的反應步驟，菌相變化卻發生在腸道菌群的不同屬性上，不易劃分菌群演替的過程。往往得借重生態學指標將抽象複雜的群集特徵以具體易懂的數字呈現，繼而聚焦所關注的層面研究，因此儘管菌群可能發生了數種變化，但研究中卻只以其中一項作為菌相的代表。
四項群集生態學原則驅動菌群演替
基因調控、訊息傳遞與代謝反應等生理過程的狀態變化源於分子間的碰撞、結合與形變，其機制與動態得以物理化學原理解釋。然而腸道菌相轉變卻是族群消長、種間互作和環境干擾共同作用的結果，涉及不同尺度和類別的因素，因此衍生出紛雜的名詞、模型與概念以解釋群集的演替模式。
為了整合歧異的理論架構，Vellend, (2010)彙整既有的群集生態學理論，歸納出選擇 (Selection)、播遷 (Dispersal)、多樣化 (Diversification)和漂變 (Drift) 四項演替的基本動力。
選擇 (Selection)
選擇是指由於不同細菌對於特定環境的適存度差異（例如繁殖速度、營養利用或環境耐受等），使得相異環境中群集物種組成比例不一的現象。
以人類腸道菌為例，儘管真細菌涵蓋數十個不同菌門，成年人的腸道菌群組成卻以厚壁菌門 (Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes) 及變形菌門 (Proteobacteria) 為主 (The Human Microbiome Project Consortium et al., 2012)。
此外，人體各部位的共棲菌相在出生時有相當的個體差異，但是隨著年齡增長，同一部位的菌群物種組成日異相近，不同部位的菌群物種組成卻逐漸分異 (Chu et al., 2017)。
由於不同器官的構造、濕度、酸鹼值和營養來源差異，這些菌相因部位而異的現象，可反映選擇參與人體共棲菌的建立過程。
為了以選擇解釋不同臨床因素與菌相的關係，人體微生物研究中往往假定菌群已歷經環境選擇，接著檢視總體基因體中與目標因素相關的功能途徑數量在組間是否有明顯差異。
例如在評估母乳影響的研究中，即假設母乳寡糖為，以代謝寡糖的基因為特徵，詮釋哺餵母乳與餵食奶粉的嬰兒腸道菌相差異。
播遷 (Dispersal)
播遷是指生物自其他棲地遷入並成功在既有群集中繁衍生存的現象。儘管孕婦體內少數的微生物可能藉由臍帶血或羊水等途徑定殖於胎兒(Perez-Muñoz et al., 2017)，但大量接觸環境微生物仍然始於分娩。
既有研究指出，新生兒的腸道菌相因分娩方式而異(Dominguez-Bello et al., 2010)，自然產嬰兒有較多於母親產道發現的物種，而剖腹產嬰兒則有較多成人皮膚上發現的物種，表示出生時的腸道菌相與微生物的潛在來源相關，意味著播遷差異是影響新生兒菌相的主因。
為了辨識與播遷相關的群集變化，通常會比較細菌潛在來源和播遷區域兩處的菌相，再藉由物種組成相似性推論是否有播遷的可能。
Pannaraj et al., (2017) 即比較母乳細菌與嬰兒腸道細菌的物種組成，發現腸道菌群與母乳菌群的相似程度與母乳攝取量正相關，支持細菌通過母乳定殖於嬰兒腸道的假說。
由於播遷涉及遷移和繁衍兩種行為，因此群集受播遷影響取決於族群的柏謙能力以及環境的抗力。
多樣化 (Diversification)
多樣化是指菌群因突變與選擇壓力演化出不同性狀或特徵的現象。由於細菌的繁殖速率和突變率，在動植物上須要歷經長遠時間的演化現象可以在數十年內在腸道菌群中發生。儘管近期的研究漸漸留意到多樣化的作用，由於本文回顧的文獻中較少但討多樣化相關案例，故本文暫不討論多樣化的作用。
漂變 (Drift)
漂變是指群集中無關乎物種特性的隨機數量變化。當選擇壓力較小或是族群規模不大時，因為物種間的差異不致於產生適存度差異或是無法承受隨機造成的滅絕事件，導致群集的物種組成取決於不同族群的自然消長和隨機事件，此時群集演替即由漂變主導。
儘管漂變於群集演替的重要性，但是因為諸多外在因素干擾，不易辨識其作用的相關證據。嬰兒在添加副食後，腸道菌群多樣性歷經短暫的降低 (Vallès et al., 2014)，漂變也許能解釋為何期間受影響的多屬低豐度菌屬。
飲食影響腸道菌群演替的可能途徑
雖然飲食可能與其他臨床因素相關，因此相異飲食的菌相差異未必是飲食內容造成，但是本文意在探討飲食自身與腸道菌相演替的機制，因此將聚焦嬰兒飲食中有哪些物質可能影響腸道菌的四項演替原則。
母乳的內容
有別於配方奶的成分，母乳除乳糖、脂肪及蛋白質等嬰兒發育所需的營養素外，也含有生長因子、細胞素和激素等能調節免疫系統或促進組織發育的物質 (Ballard and Morrow, 2013)，這些物質可能不直接影響腸道菌群，但會作用在腸道及其周邊的組織，改變腸道菌的棲息環境。
另外，母乳寡糖 (HMOs, human milk oligosaccharides) 則有多項可能的功能，例如作為益生元促進特定細菌生長定殖、防範病原黏附於腸壁、以及平衡免疫細胞等 (Bode, 2012)。
這些生物活性物質 (bioactive components) 可能造成腸道菌群面臨選擇壓力，故得以在哺餵母乳的嬰兒腸道優勢菌屬為可代謝母乳寡糖的菌屬。
此外，既有研究已在母乳中發現多樣的細菌 (Togo et al., 2019)，意味著母乳可能是嬰兒腸道菌的潛在來源或是其它共棲菌的播遷媒介，代表母乳除了透過選擇，也可能透過播遷方式影響腸道菌群。
其他環境微生物的播遷和母乳菌群播遷的差異在於，母乳中的細菌可能已適應母乳營造的環境，故相較於環境微生物，母乳菌群同時經選擇和播遷影響嬰兒腸道菌群。
奶粉、副食品以及成人餐食
奶粉、副食品和成人餐食欠缺母乳中的生物活性物質，非哺餵母乳的嬰兒往往有類似的特徵，即腸道中有較多梭菌屬(Clostridium) 或擬桿菌屬 (Bacteroides) 的細菌，腸道菌群也比較成熟。
儘管不同的營養成分和相異的菌屬有關 (Singh et al., 2017)，既有研究仍指出，嬰兒腸道菌群在離乳期間的變化可能非源於添加副食，而是因為停餵母乳 (Bäckhed et al., 2015)，暗示著這些飲食的選擇效應可能沒有母乳強烈，因此彼此相關的菌群特徵相似，同時飲食時無法造成明顯菌相轉變。
飲食以直接或間接方式影響腸道菌
總結嬰兒成長期間接觸的飲食內容，可以歸納出直接和間接兩種影響腸道菌相的方式。
母乳中的巨噬細胞和免疫球蛋白可抑制病原菌播遷，而母乳中的細菌則有機會定殖腸道，兩者皆直接作用於腸道菌群，沒有改變環境中可負荷的菌群種類，可歸為群集演替的動力學因素。
而母乳寡糖或調節生理機能的物質則改變了腸道環境，影響環境中可能負荷的菌群種類，故歸類為群集演替的熱力學因素。
飲食的間接影響又可再區分為短暫影響和長期影響。假如飲食透過改變環境中的可用資源，增加環境中的選擇壓力，原則上在轉換飲食後這類影響便逐漸消退。
然而，假如飲食透過永久改變腸道組織營造選擇壓力，則此項影響在轉換飲食後可能會持續作用在腸道菌群中。
可能反映機制的現象
既已介紹了看待菌群的方式，也說明了菌群演替的基本原則，在了解飲食影響腸道菌群演替的途徑後，接著將要列舉幾則可能反映不同飲食作用機制的現象。
嬰兒哺餵母乳或哺餵奶粉之腸道菌相差異
既有研究往往透過哺餵母乳和餵食奶粉的嬰兒相互對照，檢視相異飲食者的腸道菌相差異，藉此推論不同飲食的作用機制。
儘管各項研究的結果仍有差異 (Davis et al., 2017)，相較於餵食配方奶的嬰兒，哺餵母乳者的腸道菌多樣性較低 (Bezirtzoglou et al., 2011)，而菌群中能代謝母乳寡糖雙歧桿菌屬 (Bifidobacterium) 和見於母乳的乳酸桿菌屬 (lactobacillus) 之物種比例較高 (Bäckhed et al., 2015; Stewart et al., 2018) 。
通過樣本的物種組成預測採樣時間，從而得出菌群年齡 (Microbiota age) 後也發現，純哺餵母乳者的腸道菌年齡往往低於非純餵母乳者 (Ho et al., 2018)。
如前所述，這些差異反映了母乳透過選擇影響腸道菌群，卻無法反映菌群在飲食持續干擾下的動態變化，這些得仰賴長期追蹤的時間序列資料，但時間資料卻會受年齡增長因素干擾，因此為了瞭解菌群在飲食干擾下的影響，有必要觀察切換飲食之際的菌相轉變。
離乳期的腸道菌相轉變
除了比較不同飲食的嬰兒之腸道菌相差異，追蹤離乳前後的菌相轉變亦可能反映飲食的作用機制。在一段純母乳哺育的時期以後，由於哺餵障礙或營養需求改變，嬰兒開始服用副食品並逐漸減少母乳攝取 (Li et al., 2008) ，期間腸道菌群歷經一轉變，最後改變趨緩直至。如前所述，母乳可能是效果強烈的選擇因子，離乳後選擇的效力會減弱，是否會使得漂變的比重提升，進而導致個體間的菌群差異較哺餵母乳時期的時候大？或是添加飲食帶來了多樣的營養素，增加了可用資源創造許多生態棲位使得選擇壓力下降，漂變的效力上升，使得個體間的菌群差異如 de Muinck and Trosvik, (2018) 觀測到的在添加副食後增加？
相異分娩方式之嬰兒的飲食相關菌相差異
儘管研究分娩方式和飲食型態的研究相當豐富，但關注兩者關聯的研究卻相對稀少。相較於自然產嬰兒，剖腹產的腸道菌群多樣性較低，而兩者物種組成也不相同。
倘若母乳以當中帶有的菌種影響腸道菌相，則是否會因為腸道中既有的物種組成不同，導致播遷受阻？Hill et al., (2017) 在剖腹產的嬰兒中觀察到母乳哺餵時長不一的嬰兒之菌相差異，但在自然產中卻沒觀察，也許此項發現可支持前述推論。
過往哺餵母乳的經歷和當前哺餵母乳的狀態
既有研究指出母乳哺餵的經歷，例如哺乳期長短或純餵母乳歷時等皆於腸道菌相有關 (Azad et al., 2016) 如前所述，母乳的間接影響可能藉由改變腸道組織而有持續性的效果，比較母乳哺餵的經歷和當前哺餵狀態各自影響的菌群或許可以辨識出母乳作用的機制差異。
結論
本文以生態學的觀點看待腸道菌群，以狀態變化的觀念描述嬰兒菌群演替，接著透過群集生態學原則探討飲食的直接和間接影響，最後列舉了四項可能反映飲食影響腸道菌機制的觀察：比較相異飲食者的菌相差異、比較離乳前後的菌相差異、比較相異分娩方式者之菌相對飲食的反應、比較過往母乳哺餵經歷和當前母乳哺餵狀態對菌相的影響。儘管本文沒有呈現完整的實驗設計以驗證特定的機制，仍提出了潛在的研究方向，後續研究可以從這些問題出發，補足未竟的細節，以理解飲食影響人類腸道菌群的演替模式和機制。
參考文獻
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